A causa exata que determina o desenvolvimento da HAP permanece desconhecida. Contudo, as pesquisas levaram a um melhor entendimento dos mecanismos de base.

A HAP é reconhecida como uma condição complexa e multifatorial que envolve numerosas vias bioquímicas e diferentes tipos celulares. Acredita-se que a disfunção endotelial ocorra precocemente na patogênese da doença, levando à proliferação de células endoteliais e de células musculares lisas e a alterações estruturais ou ‘remodelamento’ do leito vascular pulmonar, resultando em um aumento na resistência vascular pulmonar.

O próprio remodelamento vascular envolve todas as camadas da parede do vaso e é caracterizado por alterações proliferativas e obstrutivas envolvendo muitos tipos celulares, incluindo as células endoteliais, as células musculares lisas e os fibroblastos. As células inflamatórias e as plaquetas também podem ter papel significativo na HAP.

A disfunção da célula endotelial resulta em produção reduzida de vasodilatadores, tais como óxido nítrico(NO) e prostaciclina, e produção aumentada de vasoconstritores, tais como tromboxano A2 e endotelina-1 (ET-1).

A endotelina (ET-1), o NO e a prostaciclina têm sido os principais focos de pesquisa dentro das novas opções de tratamento de pacientes com HAP.

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Endotelina

A endotelina é produzida pelas células endoteliais e é essencial para a manutenção do tônus e da função vascular normal. Contudo, altos níveis de endotelina são vistos em pacientes com HAP devido a várias etiologias1-3 e se correlacionam com a gravidade da doença4, resultando em vários efeitos deletérios, primariamente na vasculatura5:

  • Fibrose
  • Hipertrofia e proliferação celular, que podem levar ao espessamento, estreitamento e oclusão dos vasos sangüíneos
  • Inflamação
  • Vasoconstrição

A endotelina liga-se a dois receptores, ETA e ETB. Ambos os receptores estão implicados na HAP e medeiam os efeitos deletérios da endotelina6. O antagonismo do receptor de endotelina (ARE) pode atenuar os efeitos de apenas um (antagonista somente do ETA ) ou de ambos os tipos de receptores (antagonista dual dos receptores ETA e ETB).

Prostaciclina

A prostaciclina é um potente vasodilatador, bem como um inibidor da ativação plaquetária.

Acredita-se que pacientes com HAP tenham níveis baixos de prostaciclina, o que poderia resultar em vasoconstrição na vasculatura pulmonar e em uma tendência para proliferação de células musculares lisas e ativação plaquetária, facilitando a formação de trombos tanto na microcirculação quanto nas artérias pulmonares.7-9 A terapia com formas sintéticas de prostaciclina pode ajudar a corrigir essa deficiência, embora a administração dessa forma de tratamento seja complexa.10-12

Óxido nítrico (NO)

Os pacientes com HAP parecem produzir quantidades insuficientes de NO, o que pode contribuir para o desenvolvimento da HAP.5 O efeito vasodilatador do NO é mediado por GMPc, que é rapidamente degradado pelas fosfodiesterases. A inibição da degradação de GMPc com inibidores de fosfodiesterase 5 promove o acúmulo de GMPc intracelular, resultando em vasodilatação.13

Referências

  1. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P et al. Increased plasma endotelina-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Ann Inter Med 1991; 114:464-9.
  2. Vancheeswaran R, Magoulas T, Efrat G et al. Circulating endotelina-1 levels in systemic sclerosis subsets–a marker of fibrosis or vascular dysfunction? J Rheum 1994; 21:1838-44.
  3. Yoshibayashi M, Nishioka K, Nakao K et al. Plasma endotelina concentrations in patients with pulmonary hypertension associated with congenital heart defects. Evidence for increased production of endothelin in pulmonary circulation. Circulation 1991; 84:2280-5.
  4. Galie N, Grigioni F, Bacchi-Reggiani L et al. Relation of endothelin-1 to survival in patients with primary pulmonary hypertension. Eur J Clin Inves 1996 ;26 :A48.
  5. Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Lancet 1998; 352: 719-25.
  6. Clozel M, Gray GA. Are there different ETB receptors mediating constriction and relaxation? J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26:S262-4.
  7. MacGreggor AJ, Canavan R, Knight C et al. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: risk factors for progression and consequences for survival. Rheumatology (Oxford) 2001;40(4):453-9.
  8. Loyd JE, Butler MG, Foround TM et al. Genetic anticipation and abnormal gender ratio at birth in familial primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 93-7.
  9. Rubin LJ. Therapy of pulmonary hypertension: the evolution from vasodilators to antiproliferative agents. Am J Respir Crit Care Med 2002;166: 1308-9.
  10. Ono F, Nagaya N, Okamura H et al. Effect or orally active prostacyclin analogue on survival in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension without major vessel obstruction. Chest 2003;123: 1583-8.
  11. N, Manes A, Branzi A. Emerging medical therapies for pulmonary arterial hypertension. Prog Cardiov Dis 2003:45: 213-24.
  12. Clapp LH, Finney P, Turcato S et al. Differential effects of stable prostacyclin analogs on smooth muscle proliferation and cyclic AMP generation in human pulmonary artery. Am J Resp Cell Mol Biol 2002;2: 194-201.
  13. Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 2148-57.